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Por Ana Laura de Araújo Moura

Pouco mais de dois séculos se passaram desde que John Dalton (1766-1844) descreveu sua deficiência em perceber cores e, hoje, podemos dizer que Dalton é capaz de enxergar as cores de outra forma. Obviamente não se trata do mesmo Dalton. O primeiro, químico, metereologista e físico inglês conhecido, entre outras coisas, pelos estudos em que descreveu sua própria deficiência na visão das cores – o próprio termo “daltonismo”, que descreve uma alteração genética responsável pela deficiência de visão de cores, foi criado em sua homenagem. Já o segundo, foi apresentado recentemente à sociedade científica mundial, juntamente com seu amigo Sam, como os primeiros primatas que, após o uso da terapia genética, tornaram-se capazes de enxergar cores “novas”, antes imperceptíveis para seus sistemas visuais. A pesquisadora Katherine Mancuso, juntamente com um grupo de cientistas liderados pelo casal Jay e Maureen Neitz, da Universidade de Wiscosin, EUA, recentemente publicaram os resultados promissores de uma pesquisa ousada, na qual eles foram capazes de alterar a percepção de cores em dois primatas adultos, utilizando para isso a terapia genética [1].

O processamento cromático visual tem início com a absorção de luz pelas células fotorreceptoras da retina que, através de reações bioquímicas e moleculares, modula o potencial de membrana dessas células e a resposta do sistema à luz; em última instância, impulsos elétricos numa sequência de neurônios levam a informação ao longo do sistema visual até o córtex cerebral. Cada fotorreceptor possui em seu interior moléculas de um pigmento sensível à luz. A sensibilidade espectral desse fotopigmento descreve a probabilidade de absorção de um fóton em função da energia ou da freqüência de vibração do fóton (o comprimento de onda corresponde a uma relação fixa entre velocidade da luz e frequência; para um dado meio, a velocidade é sempre a mesma e o comprimento de onda depende então apenas da frequência). O número de fótons absorvidos depende do número de fótons incidentes e da sensibilidade espectral do fotorreceptor, sendo que a resposta do fotorreceptor à luz é governada apenas pelo número de fótons absorvidos pelas moléculas de fotopigmento, sendo independente da energia desses fótons. Assim, o fotorreceptor não tem como distinguir entre intensidade luminosa (número de fótons) e comprimento de onda (energia ou frequência dos fótons). Este princípio é conhecido como Princípio da Univariância de Rushton (em homenagem a William Albert Hugh Rushton, 1901-1980, professor de fisiologia da Universidade de Cambridge, Inglaterra). Para que percepção de cores ocorra, os circuitos neurais envolvidos precisam realizar a comparação entre o número de fótons absorvidos por dois ou mais fotorreceptores com sensibilidades espectrais diferentes.

Na retina humana existem quatro classes de fotorreceptores diferentes: três classes de cones para a visão em altos níveis de luz e uma classe de bastonetes para a visão em baixos níveis de luz (lém disso, no homem e noutros vertebrados, certas células de segunda ordem podem ser fotossensíveis, cuja função ainda está sendo estudada [2,3,4,5]). Baseado em experimentos psicofísicos, podemos afirmar que a visão de cores normal humana depende da presença de três classes de cones, cada uma delas contendo um fotopigmento diferente, sensível a comprimentos de onda curtos (S), com pico em torno de 420 nm, médios (M) em torno de 530 nm ou longos (L) em torno de 558 nm (quando medidos in vivo, esses picos mudam para 440 nm, 545 nm e 565 nm, respectivamente, devido à absorção preferencial em comprimentos de onda curtos nos meios oculares) [6,7]. Baseado neste sistema, concluímos que a característica fundamental da visão de cores nos seres humanos é a tricromacia. A partir da combinação de sinais entre as três classes de cones, somos capazes de perceber os milhares de matizes a que somos expostos durante toda a vida [8].

A tricromacia entretanto não é uma regra. Muitas pessoas possuem um certo grau de deficiência na visão cromática e confundem cores que são facilmente discrimináveis para os tricromatas. Aproximadamente 4,5% da população apresenta algum tipo de deficiência na visão de cores e que pode ser de causa hereditária ou adquirida. A hereditária é mais prevalente, mundialmente, sendo conhecida como daltonismo, e acomete cerca de 8% dos homens e 0,2% das mulheres [9,10].

Os defeitos hereditários de visão de cores mais comuns resultam da perda de um dos fotopigmentos. Quando esta perda ocorre no cone M, dizemos que a pessoa possui uma deuteranopia; quando ocorre no cone L, uma protanopia; e, mais raramente, quando ocorre no cone S, tritanopia. Estas são consideradas formas completas de daltonismo, ou melhor dicromacias [11]. Existem formas mais leves, nas quais as pessoas são consideradas tricromatas anômalas. De acordo com Neitz et al. (2000) [11] acredita-se que, neste caso, uma classe de cones expressa um fotopigmento com pico de sensibilidade espectral entre os fotopigmentos M e L, enquanto as duas outras classes expressam fotopigmentos M ou L e S, respectivamente.

Algumas espécies de primatas não humanos são naturalmente dicromatas, ou seja, possuem o cone S e uma segunda classe de cone que apresenta sensibilidade espectral semelhante ao M humano, semelhante ao L humano ou intermediária entre esses dois extremos. Os animais estudados no trabalho que é objeto desse comentário[1] pertencem à espécie Saimiri sciureus, popularmente conhecido como macaco de cheiro, e não possuíam os cones L.
Inicialmente os macacos foram submetidos a um longo treinamento para que fossem capazes de realizar um teste psicofísico de avaliação da visão de cores, o Cambridge Colour Test [12], adaptado para esta finalidade [13]. Após esta fase, cada macaco recebeu uma injeção sub-retiniana, diretamente na camada de fotorreceptores, contendo uma determinada quantidade de partículas virais associadas ao gene humano que expressa o fotopigmento L. Através da escolha de técnicas apropriadas, estas partículas virais foram direcionadas a interagir unicamente com cones M, co-expressando apenas nestas células o fotopigmento do cone L [1].

Foi observado, através de registros eletrorretinográficos, que estes fotorreceptores, agora transgênicos, deslocaram seu pico de sensibilidade espectral em direção aos comprimentos de onda longos, originando duas classes distintas de cones que, associadas aos cones S preexistentes na retina destes macacos dicromatas, forneceram as ferramentas básicas para a visão tricromata [1].

Neste momento surgiu uma grande dúvida: as conexões neuronais existentes e desenvolvidas para um sistema dicromata seriam capazes de interpretar sinais provenientes da combinação de um terceiro fotorreceptor? Os resultados apresentados no artigo [1] foram extremamente animadores e respondem em parte, a esta pergunta. A partir do teste comportamental para a avaliação da visão de cores, realizado nos macacos de cheiro antes e depois da terapia genética, os pesquisadores foram capazes de observar que os limiares de discriminação cromática correspondentes à região espectral do cone ausente, que eram extremamente elevados durante a fase dicromata, diminuíram significativamente já na vigésima semana após a terapia genética, confirmando que os macacos foram capazes de identificar novas cores.

Estas observações trazem à tona questões importantes acerca da plasticidade neuronal. Que consequências traria aos circuitos neurais a modificação de um sistema sensorial preexistente? Seria necessário um remodelamento de sinapses pós-receptorais para que a informação recém chegada pudesse ser corretamente analisada? Analisando as descrições de Mancuso e colaboradores, podemos sugerir que frente a uma nova condição, o sistema visual foi capaz de adaptar-se e exercer uma nova habilidade, mesmo em macacos adultos, onde normalmente encontramos conexões sinápticas bem estabelecidas. Jacobs e colaboradores em 2007 [14], descreveram evidências de plasticidade neuronal em camundongos que, após serem submetidos a terapia genética também foram capazes de responder a um novo comprimento de onda. Em humanos, a existência de mecanismos neurais adaptativos mediando o processamento cromático foi também sugerida por Neitz e colaboradores (2002) [15] após a observação de mudanças na percepção de cores em adultos dicromatas, através da utilização de filtros.

Alterações funcionais ocorrem geralmente em um curto intervalo de tempo e envolvem mudanças efetivas em conexões sinápticas pré-existentes. A forma como estes neurônios passaram a combinar os sinais provenientes de três tipos diferentes de fotorreceptores, por enquanto ainda não pode ser explicada, mas os autores não acreditam na criação de novas sinapses ou novas conexões para esta função, baseados no fato de que a mudança comportamental condizente com a recém adquirida tricromacia, correspondeu aproximadamente aos períodos de maior expressão dos fotopigmentos transgênicos.

O grande mérito desta pesquisa é ter demonstrado a viabilidade do uso da terapia genética em primatas e com resultados admiráveis, abrindo as portas para um futuro encorajador, com opções de tratamento para doenças hereditárias que acometem os fotorreceptores, como por exemplo as formas de acromatopsia (monocromatismo de cones S ou de bastonetes), e que diferente do daltonismo, são condições geralmente associadas a graves perdas de função visual. Trabalhos como este mostram que estamos engatinhando, porém na direção correta. As perguntas que ainda não foram respondidas, sobre os mecanismos adaptativos envolvidos neste estudo servirão de estímulo para futuras pesquisas que buscam respostas sobre a plasticidade neuronal no sistema nervoso central.

Acesse o arquivo original publicado.

Referências
[1] Mancuso K, Hauswirth WW, Li Q, Connor TB, Kuchenbecker JA, Mauck MC, Neitz J & Neitz M. Gene therapy for red-green colour blindness in adult primates. Nature 2009; 461(7265):784-787.
[2] Berson DM, Dunn FA, Takao M. Phototransduction by retinal ganglion cells that set the circadian clock. Science 2002; 295: 1070-1073.
[3] Dacey DM, Liao H, Peterson B, Robinson F, Smith V, Pokorny J, Yau KW, Gamlin PD. Melanopsin-expressing ganglion cells in primate retina signal color and irradiance and project to the LGN. Nature 2005, 433: 749–754.
[4] Gamlin PDR, McDougal DH, Pokorny J, Smith VC, Yau KW, Dacey DM. Human and macaque pupil response driven by melanopsin containing retinal ganglion cells. Vision Research 2007, 47:946-954.
[5] Cheng N, Tsunenari T, Yau KW. Intrinsic light response of retinal horizontal cells of teleosts. Nature 2009, 460(13): 899-904
[6] Smith VC, Pokorny J. Spectral sensitivity of the foveal cone photopigments between 400 and 500 nm. Vision Research 1975; 15(2):161-171
[7] Sharpe, LT, Stockman, A, Jägle, H, Nathans, J. (1999). Opsin genes, cone photopigments, color vision and color blindness. In: Gegenfurtner, K., Sharpe, L. T. (eds.), Color Vision: From Genes to Perception, pp. 3-51. Cambridge: Cambridge University Press.
[8] Mollon JD. 1986. Understanding colour vision. Nature 1986; 321(1); 12-13.
[9] Pokorny J, Smith VC, Verriest G and Pinckers A (eds). Congenital and Acquired Color Vision Defects 1979; New York: Grune & Stratton.
[10] Birch J. Diagnosis of Defective Colour Vision 2001; Butterworth-Heinemann; Segunda Edição.
[11] Neitz M, Neitz J. Molecular genetics of color vision and color vision defects. Archives of Ophthalmology 2000; 118(5):691-700.
[12] Regan BC, Reffin JP, Mollon JD. Luminance noise and the rapid determination of discrimination ellipses in colour deficiency. Vision Research 1994; 43: 1279-1299.
[13] Mancuso K, Neitz M, Neitz, J. An adaptation of the Cambridge Colour Test for use in animals. Visual Neuroscience 2006; 23:695-701.
[14] Jacobs GH, Williams GA, Cahill H, Nathans J. Emergence of novel colour vision engineered to express a human cone photopigment. Science 2007; 315(23): 1723-1725.
[15] Neitz J, Carroll J, Yamauchi Y, Neitz M, Williams DR. Color perception is mediated by a plastic neural mechanism that is adjustable in adults. Neuron 2002; 35:783–792.



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